Elena Karamihaylova sort diplômée du Robert College d’Istanbul en 1895, puis étudie la peinture à l’Académie des arts pour femmes de Vienne de 1895 à 1896. À l’invitation du Robert College, elle y enseigne de 1898 à 1899, avant de poursuivre son éducation artistique à Munich, dans des écoles privées et à l’académie de la Société des femmes artistes. Elle rentre en Bulgarie en 1910 et s’installe à Sofia. Elle fait le choix de ne pas fonder de famille et de se consacrer entièrement à l’art. Sous le régime communiste, la remarquable maison où elle vit avec la famille de son frère, le chirurgien Ivan Karamihaylov, devient le siège du Syndicat des architectes bulgares.

E. Karamihaylova réalise des portraits, des compositions figuratives et des natures mortes de fleurs. Ses modèles sont souvent des proches, comme sa sœur Magda (dans Portret na sestra mi Magda [Portrait de ma sœur Magda, 1910] et Pred ogledaloto [Devant le miroir, 1912], qui se trouvent à la galerie Elena Karamihaylova à Choumen). Le style de sa peinture découle de la diversité de l’impressionnisme tardif pratiqué dans les milieux artistiques munichois. Toutefois, sa lumière vaporeuse, évocatrice quoique indéfinissable, et ses compositions allégoriques telles que Оптимизъм [Optimisme, 1919] et Prolet II [Printemps II, 1920], qui poétisent la relation mère-enfant, évoquent aussi le symbolisme. Dans les dernières années de sa carrière, l’artiste passe l’été dans le village de Zemen, non loin de Sofia. Elle y peint en plein air des paysannes, des enfants et des paysages.

En 1951, E. Karamihaylova reçoit le titre d’artiste émérite. Depuis, elle figure dans toutes les histoires de l’art moderne de Bulgarie. La galerie municipale de sa ville natale porte son nom. Durant sa vie, elle participe à de grandes expositions en Bulgarie et à l’étranger, dont l’Exposition internationale d’art à Rome en 1911, les expositions de la société Lada des artistes slaves du Sud à Zagreb (1908) et à Belgrade (1912), ainsi que l’exposition Sto godini bǎlgarsko izkustvo (1820-1920) [Cent ans d’art bulgare (1820-1920), Sofia, 1935]. Depuis sa mort, la galerie Elena Karamihaylova de Choumen et le Syndicat des artistes bulgares organisent des expositions de ses œuvres, que l’on peut trouver à la galerie de Choumen, à la Galerie nationale des beaux-arts et à la Galerie municipale de Sofia, ainsi que dans d’autres galeries publiques en Bulgarie et dans des collections privées.