Née en Syrie, Simone Fattal passe la majeure partie de son enfance au Liban dans un pensionnat de la capitale. Elle suit plus tard des études de philosophie à la Sorbonne, puis retourne à Beyrouth et se met à peindre. Ses œuvres sur toile représentent alors des paysages abstraits et colorés, souvent inspirés de sites libanais, comme le mont Sannine ou le front de mer à Beyrouth. Lorsque la guerre civile éclate au Liban en 1975, elle continue à peindre pour faire acte de résistance, car elle considère qu’il est important que perdure la production artistique dans un contexte de violence. En 1980, elle et sa compagne, l’artiste et poétesse Etel Adnan (1925-2021), décident de quitter le pays car la situation se détériore et leur sécurité n’est plus assurée. Elles s’installent donc dans la baie de San Francisco, à Sausalito. S. Fattal cesse alors de peindre et fonde en 1982 Post-Apollo Press, une maison d’édition consacrée à la poésie et à la littérature, dont l’une des premières publications est une traduction anglaise du roman d’E. Adnan Sitt Marie Rose (1978).

En 1988, alors que sa maison d’édition jouit d’un renom accru, S. Fattal s’essaie à la sculpture après avoir suivi des cours au College of Marin et au San Francisco Art Institute, en Californie. Sa première sculpture, Torso Found in Today’s Downtown Beirut (1988), est confectionnée à partir d’un morceau d’albâtre récupéré. Elle passe ensuite au bronze avec Adam and Eve (1988), puis adopte la céramique et le grès comme médiums principaux. Ses œuvres sont souvent figuratives et comprennent des éléments humains ou animaux, avec des titres qui évoquent des personnages parfois banals, parfois historiques ou issus de la littérature et de la mythologie. À l’occasion, elle sculpte également des bâtiments, des meubles, de la nourriture et divers objets d’échelles variées, en travaillant des matériaux tels que la céramique, la terre cuite, le grès, la porcelaine et le bronze. Refugees by the Hearth, the Migrant Family (2005) est un bronze montrant un groupe de figures debout et Gilgamesh (2011) est un long cône effilé en terre cuite, creusé de subtiles indentations qui le font ressembler à une tête abstraite. Ses œuvres incarnent un nouveau type d’archives qui documente les histoires de la civilisation humaine au Moyen-Orient. Son projet construit une vue d’ensemble du territoire afin de forger des représentations de ses héros, de ses criminels, ainsi que de ses habitants et objets ordinaires (historiques et littéraires) au cours des millénaires. En plus de ses sculptures, S. Fattal compose également des collages avec des images qu’elle trouve dans des livres et des magazines, et dans lesquels elle mêle imperceptiblement sites archéologiques, reliques, objets et lieux contemporains. Bien après avoir laissé de côté ce médium, elle a aussi réalisé des aquarelles et une série de tableaux, Variation en noir et blanc, l’état du ciel (2013), qu’elle a exécutée au cours d’une année entière et qui comporte des formes abstraites en noir et blanc. Ce bref retour à la peinture marque un contraste saisissant avec ses tableaux antérieurs, tout en se situant dans la continuité de son travail de recherche sur la forme, la ligne et le brouillage du premier plan et de l’arrière-plan. Cette série, comme de nombreuses autres œuvres de l’artiste, entretient un lien profond avec son intérêt pour la poésie soufie et les concepts de dualité et d’unité.
Bien que l’œuvre de S. Fattal ait fait l’objet de nombreuses expositions en galerie depuis les années 1970, sa première exposition individuelle en musée est une rétrospective d’envergure qui a eu lieu au MoMA PS1, à New York, en 2019.