Si elle est connue pour ses portraits de personnalités du monde artistique réalisés pour la plupart dans les années 1959-1960, Denise Colomb est aussi l’auteure de nombreuses photographies prises au cours de ses voyages. Apparenté à l’esprit de la photographie humaniste de l’après-guerre, son travail s’inscrit dans la tradition française du réalisme poétique, pour laquelle la composition de l’image est tout aussi importante que l’intérêt porté à la condition humaine. C’est au cours d’un séjour en Extrême-Orient (1935-1937) avec son mari qu’elle commence à prendre des photographies. En 1948, à l’invitation d’Aimé Césaire, elle réalise son premier grand reportage aux Antilles pour le centenaire de l’abolition de l’esclavage. Grâce à lui, elle va participer à la mission dirigée par Michel Leiris aux Antilles françaises en 1948. Elle voyage par la suite aux Indes, en Israël et en Europe. Ses portraits destinés à illustrer des carnets de voyage ethnographiques témoignent d’une curiosité et d’un respect constants pour les autres. Elle collabore à diverses revues (Regards, Le Photographe) et effectue des travaux de commande pour Point de vue – Images du monde : le médecin de campagne à Paris, les cochers, les souterrains, l’île de Sein.

En 1947, son premier portrait d’artiste, ayant pour sujet Antonin Artaud, est décisif pour sa carrière. Son frère Pierre Loeb, galeriste, l’introduit auprès de peintres et sculpteurs qu’elle photographie dans l’environnement intime et familier de leur atelier : de Staël, César, Chagall, Miró, Giacometti, Calder, Picasso, Vieira da Silva et son compagnon Árpád Szenes. Sa première exposition de portraits a lieu dans la galerie de son frère en 1957, suivie d’une autre au musée des Arts décoratifs (1969). Elle a su montrer au travers de ses photographies dénuées d’artifice la solitude de l’artiste face à la création. Toujours à l’affût de nouvelles techniques pour ses recherches plastiques, elle a pratiqué le photomontage, la surimpression, la solarisation, notamment pour ses nus féminins et ses portraits. En 1991, D. Colomb fait don de l’ensemble de son œuvre à l’État français.