Elisabetta Sirani a produit en seulement dix années d’activité environ deux cents tableaux, quinze estampes et de nombreux dessins, avant de décéder prématurément, à l’âge de vingt-sept ans. Elle se forme dans l’atelier de son père, Giovanni Andrea Sirani (1610-1670), élève et collaborateur de Guido Reni (1575-1642). Homme érudit, professeur à l’Accademia pubblica del nudo, l’Académie du nu de Bologne, G. A. Sirani possède une riche bibliothèque qui permet à sa fille de se familiariser avec les textes anciens, source d’inspiration de nombreuses œuvres à caractère mythologique, littéraire, allégorique et biblique.

La richesse des inventions d’E. Sirani s’exprime dans le choix d’un répertoire de sujets qui mettent les héroïnes, comme Judith (1658), Porcia (1664) ou Cléopâtre (1664), au centre de ses représentations dans des iconographies non conventionnelles. Elle peint également des sujets sacrés et des portraits. Toute sa production est minutieusement décrite dans un registre, Nota delle Pitture fatte da me Elisabetta Sirani, publié posthume par Carlo Cesare Malvasia dans la biographie qu’il consacre à l’artiste, en 1678, dans la Felsina Pittrice. La description du style de dessinatrice d’E. Sirani qu’en fait C. C. Malvasia, dont le trait graphique se caractérise par un usage libre et assuré du pinceau et de l’encre diluée, se reconnaît dans les feuilles qui subsistent aujourd’hui, en particulier dans le fonds de dessins de l’artiste conservé au Louvre.

Ses qualités d’artiste font d’E. Sirani une femme hors du commun pour l’époque. En 1658, à l’âge de vingt ans, elle exécute une œuvre monumentale pour l’église San Girolamo della Certosa en seulement une année. Ce Baptême du Christ, qui représente son entrée officielle sur la scène artistique de la ville de Bologne, impressionne le public local par son dynamisme et les contrastes de lumière. Suivent de nombreuses commandes de peintures de petit et moyen format destinées surtout à la dévotion personnelle.

En 1660, E. Sirani est nommée professeure de l’Accademia d’arte di San Luca, à Rome. Avec ce titre, elle peut diriger son propre atelier à Bologne, en tant que maestra, où elle accueille exclusivement des élèves femmes, parmi lesquelles ses deux sœurs, Barbara (1641-1692) et Anna Maria (1652-1715), ou encore Veronica Fontana (1651-1690), Lucrezia Scarfaglia (active vers 1677-1678), Teresa Coriolano (vers 1620- ?) et Ginevra Cantofoli (1618-1672), cette dernière devenant sa véritable assistante. E. Sirani, en enseignant elle-même le dessin et la peinture à ces femmes, alors que l’instruction des jeunes s’accomplit traditionnellement auprès d’un membre masculin de la famille, impose un nouveau modèle didactique à Bologne, ville ouverte et tolérante envers l’éducation féminine. En 1662, elle prend en plus en charge la gestion de l’atelier de son père, qui, désormais infirme à cause de la goutte, doit renoncer à l’activité artistique. Elle assure ainsi l’encadrement des apprentis et des collaborateurs et la subsistance de toute la famille Sirani.

E. Sirani est très appréciée pour ses qualités de peintre aussi en dehors de la ville de Bologne, notamment à Florence par le cardinal Leopoldo de’ Medici, l’un des plus importants collectionneurs de l’époque. Emportée soudainement par ce qu’on croit être un empoisonnement et qui se révèle être un ulcère, la Virtuosa disparue est célébrée avec des funérailles solennelles à l’église San Domenico, où elle est enterrée à côté de Guido Reni dans la chapelle du Rosaire.