« Un culte de la laideur » : voilà l’une des critiques les plus courantes que le public du Cap oppose à l’œuvre d’Irma Stern à partir des années 1920. En tant qu’artiste blanche, son style d’« études d’indigènes » et sa tendance à peindre les personnes noires et leur culture s’inspire des peintres modernes européens et de leur fascination pour le « primitivisme ». En effet, elle entame en 1919 la réalisation d’un journal intime intitulé Paradise [Paradis], et dont le contenu fait penser à l’œuvre de Paul Gauguin ou aux figures d’habitants des îles du Pacifique nord peintes par son mentor Max Pechstein. Elle exprime souvent sa consternation face à l’impact du colonialisme en Afrique du Sud, où ce qu’elle considère comme le mode de vie africain idéal disparaît sous l’effet de la « modernisation » et de l’urbanisation.
À l’issue de la Seconde Guerre des Boers, sa famille, d’ascendance juive-allemande, retourne en Allemagne, où elle étudie l’art au cours des années 1910. Elle y est associée au mouvement des expressionnistes allemands, mais revient cependant au Cap en 1920. Elle refuse de retourner en Allemagne sous le régime nazi et passe sa vie à voyager, notamment à Madère, au Sénégal, au Congo, à Zanzibar, au Maghreb, en Turquie, en Espagne et en France. Elle parcourt également l’Afrique du Sud.

Son usage de couleurs spectaculaires, vives et irréalistes, de contours nets, de formes et de perspectives déformées, de motifs plats et de traits de pinceau énergiques positionne son œuvre à l’opposé de la peinture académique sud-africaine de l’époque, à l’instar de celle d’Edward Roworth. Elle fait la collection d’artefacts divers (sculptures, tissus, etc.), qui apparaissent dans ses natures mortes et lui inspirent sculptures et cadres en bois taillé et nattage. Connue principalement pour ses portraits, notamment The Watussi Chief’s Wife [La femme du chef Watussi] (1946), ses paysages et son travail d’illustration, elle réalise aussi des céramiques. Bien qu’elle ne nomme pas ses modèles, préférant s’intéresser davantage à la représentation de certains modes de vie ou motifs pittoresques, l’intensité de sa stylisation et la vivacité de sa facture témoignent de sa volonté de traduire une force vitale plutôt que de simples observations ethnographiques. On retrouve dans ses titres l’intérêt qu’elle porte à la diversité des cultures africaines : Swazi Girls [Jeunes filles swazi], Xhosa Woman [Femme xhosa], Pondo Woman [Femme pondo], The Fish God [Le dieu-poisson], Lake Kivu [Lac Kivu], Mangbetu, et Jour du Mouton, Tunis. Son œuvre est souvent comparée à celle de l’artiste Maggie Laubser ou aux photographies prises en Afrique du Sud par Constance Stuart Larrabee.

La qualité de son travail est reconnue dès les années 1940 et fait l’objet d’expositions en Afrique du Sud et en Europe. Il est également présenté à plusieurs reprises à la Biennale de Venise, notamment en 1958. La fondation Guggenheim lui décerne son prix national pour l’Afrique du Sud en 1960. Elle divorce pour pouvoir se concentrer sur sa pratique artistique et passe la plus grande partie de sa vie à The Firs, sa maison à Rondebosch (Le Cap), qui devient le musée Irma-Stern en 1971.