Après des études à la Philadelphia School of Design for Women, Alice Neel se rend avec son mari, le peintre Carlos Enríquez (1900-1957), à La Havane, où elle fréquente l’avant-garde artistique cubaine. La maladie mortelle de sa première fille, Santillana, marquera l’esprit de sa peinture, hantée par la question de la maternité jusqu’à la fin de sa vie. A. Neel s’installe à New York en 1926. La naissance de sa deuxième fille, Isabetta, lui inspire un tableau à la fois cruel et grotesque (Well Baby Clinic [Clinique pour nouveau-nés], 1928), dans lequel la maternité prend des airs d’hôpital psychiatrique. En 1930, C. Enríquez retourne à Cuba avec leur fille. A. Neel entre alors dans une période de dépression et fait une tentative de suicide. Après un séjour d’un an dans une institution psychiatrique de Philadelphie, elle revient à New York en 1931, où elle peint une série de portraits de personnages typiques de la vie new-yorkaise, comme celui du « clochard céleste » de Greenwich Village, Joe Gould, dont le corps nu se voit affublé d’une kyrielle de pénis. Dans les années 1930- 1940, son œuvre, consacrée pour l’essentiel au portrait, est empreinte d’une dimension à la fois sexuelle et politique.

C’est ainsi qu’elle se lie, sentimentalement et politiquement, avec les membres du parti communiste américain, dont elle réalisera de nombreux portraits. Sa relation amoureuse avec le cinéaste, photographe et critique Sam Brody (avec qui elle aura un enfant) s’accompagne d’une intense activité militante dans la presse communiste des États-Unis. C’est surtout à la fin des années 1960 qu’A. Neel devient une véritable icône, à la faveur de l’influence grandissante du Mouvement de libération des femmes. Son portrait de la féministe Kate Millet pour la couverture de Time Magazine la met sous les feux des projecteurs. En 1974, le Whitney Museum of American Art lui consacre une grande rétrospective. Depuis sa mort en 1984, l’importance de cette peintre n’aura de cesse de s’accroître. Son petit-fils, Andrew Neel, lui consacre un film en 2007, et son exposition posthume (Alice Neel Painted Truths), organisée par le Museum of Fine Arts de Houston en 2010, est également présentée à la Whitechapel Gallery de Londres et au Moderna Museet de Malmö en Suède.